PHẦN II: NHỮNG SỰ KIỆN QUAN TRỌNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Các thử nghiệm ở phòng thí nghiệm có thể được thực hiện trong nhiều giờ thì phải mất đến vài tháng và nhiều năm để thực hiện lại ở lâm sàng, do đó, tiến bộ lâm sàng, mặc dù nhiều và đa dạng, nhưng phát triển chậm. Hình 1: Những sự kiện chủ yếu trong điều trị ung thư và Hình2: Sự kiện chủ yếu trong phòng chống ung thư, miêu tả tốc độ của sự thay đổi trong hai thế kỷ qua trong bốn lĩnh vực: điều trị ung thư, phòng bệnh bằng thuốc(chemoprevention), vi rút và phát triển vắc-xin ung thư, và kiểm soát thuốc lá.
Hình 1: Những sự kiện chủ yếu trong điều trị ung thư
Trong điều trị ung thư, phẫu thuật là công cụ đầu tiên được dùng. Năm 1809, Ephraim McDowell loại bỏ một khối u buồng trứng mà không cần sử dụng gây mê, đây là trường hợp phẫu thuật bụng đầu tiên được thực hiện tại Hoa Kỳ, và nó cung cấp bằng chứng cho thấy các khối u có thể được chữa khỏi bằng phẫu thuật. Hai sự kiện, thứ nhất là việc sử dụng gây mê lần đầu được công bố, theo báo cáo của John Collins Warren trên tạp chí trong năm 1846,(11) và thứ hai là phương pháp vô trùng được giới thiệu bởi Joseph Lister trong năm 1867(12), chúng đã mở đường cho một dòng thác đầu tiên phẫu thuật trong điều trị ung thư trong thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20. Các bác sĩ phẫu thuật sáng tạo này cho thấy rằng bất kỳ cơ quan bị ảnh hưởng bởi bệnh ung thư đều có thể được xử lý bằng phẫu thuật.(13)
Ảnh hưởng sâu rộng nhất về phẫu thuật ung thư xảy ra vào năm 1894, khi William Halsted(14) giới thiệu giải phẫu cắt bỏ triệt để cho bệnh ung thư vú. Halsted đã phẫu thuật dựa trên giả thiết rằng bệnh ung thư vú lan rộng theo kiểu ly tâm từ khối u ban đầu đến các cấu trúc lân cận. Ông đề nghị cắt bỏ nguyên khối(en bloc) cùng tất cả các mô xung quanh để loại bỏ tất cả các tế bào ung thư, thậm chí đầu trên của xương cánh tay nếu nó đã bị di căn cũng phải cắt bỏ. Cắt bỏ nguyên khối đã trở thành là một chuẩn mực và được gọi là “phẫu thuật ung thư”, và nó đã được áp dụng cho việc loại bỏ tất cả các loại ung thư khác, mặc dù rất ít bằng chứng để ủng hộ việc sử dụng nó. Đúng 74 năm sau thì việc sử dụng phẫu thuật triệt để cắt bỏ vú và cắt bỏ nguyên khối của Halsted bị đặt dấu hỏi bởi một bác sĩ phẫu thuật khác, bác sĩ Bernard Fisher. Trên cơ sở của thí nghiệm trong các khối u động vật gặm nhấm, Fisher đưa ra lý thuyết là, bệnh ung thư vú đã sớm tiếp cận với các mô theo dòng mạch máu và bạch huyết. Ông đưa ra giả thuyết, hạch Bạch huyết bị di căn, chỉ đơn thuần là một dấu hiệu của sự lây lan toàn thân của ung thư. Cắt bỏ vú triệt để là quá nhiều và quá ít: quá nhiều cho các khối u nhỏ và quá ít cho các khối u lớn đã di căn xa. Trong một loạt các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành bởi dự án được gọi là Dự án Quốc gia về việc hỗ trợ phẫu thuật ruột và vú (NSABP: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), Fisher đã cho thấy rõ ràng rằng, loại bỏ triệt để mô khối u nguyên khối không có gì nhiều hơn so với phẫu thuật được thực hiện bằng cách chỉ loại bỏ khối u, nếu phẫu thuật đã được bổ sung bằng hóa trị, xạ trị, hoặc cả hai. Fisher cũng chứng minh rằng phẫu thuật ít triệt để hơn cộng với hóa trị hoặc xạ trị thì sẽ thực hiện được mục tiêu điều trị mà lại ít tỷ lệ biến chứng hơn nhiều. Những nghiên cứu này(15-25) đã làm nên cuộc cách mạng điều trị ung thư vú. Kể từ đó, hầu hết các thủ thuật phẫu thuật khác đã được sửa đổi để phù hợp với những phương pháp điều trị khác, và phẫu thuật ung thư đã trở nên hiệu quả hơn, với tỷ lệ biến chứng thấp hơn. Tuy nhiên, trong nửa đầu của thế kỷ 20, phẫu thuật là lựa chọn duy nhất, và chỉ một số ít bệnh nhân có thể được chữa khỏi bằng cách chỉ phẫu thuật cắt bỏ khối u của họ.
Thời đại của xạ trị bắt đầu vào năm 1895, khi ông Roentgen báo cáo về khám phá ra tia X,(26) và xạ trị đã được tăng tốc vào năm 1898 với việc khám phá ra radium bởi vợ chồng Pierre và Marie Curie(27). Trong năm 1928, cho thấy rằng ung thư đầu và cổ có thể được chữa khỏi bằng phương pháp điều trị bức xạ phân đoạn, một mốc quan trọng trong điều trị ung thư(28). Kỷ nguyên hiện đại của xạ trị bắt đầu vào năm 1950 với sự giới thiệu của phương pháp xạ trị cobalt. Kể từ đó, sự trợ giúp của những tiến bộ trong vi tính, lĩnh vực này đã được thúc đẩy bởi những tiến bộ trong công nghệ đã cho phép bác sĩ xạ trị liệu đưa năng lượng chùm tia chính xác vào khối u mà không làm tổn hại ở các mô bình thường trên đường đi của tia bức xạ. Giống như phẫu thuật, xạ trị đã trở nên hiệu quả hơn, với tỷ lệ biến chứng thấp hơn, và có thể được sử dụng kết hợp với phương pháp điều trị khác.
Đến năm 1950, việc điều trị ung thư đã trở nên rõ ràng rằng, không có vấn đề làm thế nào để hoàn thành việc cắt bỏ khối ung thư hoặc làm thế nào để điều trị tốt bằng xạ trị, hoặc liều xạ trị cao bao nhiêu được dùng, tỷ lệ điều trị sau khi phẫu thuật, xạ trị, hoặc kết hợp hai đã song hành bằng nhau. Chỉ có khoảng 1/3 tất cả các bệnh ung thư có thể được điều trị bằng việc sử dụng hai phương pháp điều trị phẫu và xạ trị, đơn độc hoặc kết hợp.
Paul Ehrlich một khôi nguyên Nobel y học năm 1908, người Đức, đã làm bật dậy
thế kỷ 20, ông là
người đầu tiên đã thực hiện một nỗ lực phối hợp phát triển các hóa chất để chữa khỏi bệnh ung thư. Ông đã đặt ra thuật ngữ
"hóa trị liệu"(Chemotherapy).
Sau khi mô hình cấy ghép các khối u ở
động vật đã được phát triển trong những năm đầu thế kỷ 20,(
29) các
nhà nghiên cứu dành nửa đầu của thế kỷ để thiết lập các hệ thống sàng lọc đưa ra
dự đoán đáng tin cậy về
hoạt động tiêu diệt khối u ở
con người trên cơ sở dữ liệu từ các mô hình nghiên cứu trên
chuột lang.
Tuy nhiên, những nỗ lực này phần lớn không thành công. Một phần của vấn đề là sự hạn chế
khả năng để thử nghiệm những thuốc mới
ở người. Có h
ai sự kiện lạc quan về tương lai của thuốc chống ung thư: việc sử dụng nitơ của cây
mù tạt ở bệnh Ung thư hạch(Lymphoma)
tại YaleUniversity năm
1943(
30)
và báo cáo của Farber trong
năm 1948 dùng
thuốc đối kháng với
axit folic có thể làm
thuyên giảm tạm thời bệnh Ung thư bạch cầu(L
eukemia) ở trẻ em(
31). Trong n
ăm 1955, những khám phá này đã dẫn tới một chương trình nổ lực tầm quốc gia
để phát triển và thử nghiệm các loại thuốc chống ung thư. Sau đó, sử dụng hóa trị liệu ung thư bị bao trùm trong tranh cãi, nó đã phải bắt đầu một cách nghiêm túc. Thiếu sót đã được chứng minh cho nguyên lý là, thuốc có thể chữa khỏi bất kỳ bệnh ung thư, nó đã củng cố cho quan điểm điều trị phẫu thuật và xạ trị. Những tiến bộ lớn trong hóa trị liệu đã đến vào giữa những năm 1960s với bằng chứng vững chắc rằng Ung thư bạch cầu ở trẻ em(32) và bệnh Hodgkin(một dạng ung thư hạch) ở người lớn ở giai đoạn tiến triển(33, 34) có thể được điều trị bằng đa hóa trị liệu.
Bằng chứng về việc chữa bệnh bằng hóa trị liệu có hiệu quả cho phép việc sử dụng thuốc như là một chất hỗ trợ cho phẫu thuật và xạ trị. Các bác sĩ bắt đầu sẵn sàng xem xét việc sử dụng hóa trị liệu. Vào giữa những năm 1970s, hai cuộc nghiên cứu hóa trị hỗ trợ ung thư vú đã được công bố: một từ Dự án điều trị hỗ trợ phẫu thuật trong ung thư vú và ruột(NSABP), đã thử nghiệm một loại thuốc duy nhất(đơn hóa trị liệu) và được báo cáo bỡi Fisher và các đồng nghiệp vào năm 1975,(15) và một nghiên cứu khác từ Italy, đã thử nghiệm một đa hóa trị và đã được báo cáo bởi Bonadonna và cộng sự trong năm 1976,(35) nghiên cứu ở Ý thì đánh giá một phát đồ điều trị đa hóa trị liệu (gồm cyclophosphamide, methotrexate, và fluorouracil) được phát triển bởi Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ(NCI), nhưng được thực hiện theo hợp đồng với Viện ung thư Milan, mặc dù có con số lớn bệnh nhân bị ung thư vú có thể phẫu thuật ở Hoa Kỳ, nhưng không nhiều các trung tâm Y khoa ở Mỹ sẵn sàng để thử nghiệm đa hóa trị liệu như là một phương pháp điều trị hỗ trợ. Các kết quả của cả hai nghiên cứu trên là tích cực, và khuynh hướng sử dụng đa hóa trị liệu hỗ trợ sau phẫu thuật vẫn còn đang thử thách. Đến năm 1991, nhờ vào lợi ích của các trung tâm đa hóa trị liệu có hiệu quả và phương pháp điều trị nội tiết tố, các công cụ chẩn đoán được cải tiến để chẩn đoán sớm, và những thử nghiệm lâm sàng được thiết kế một cách thông minh, tỷ lệ tử vong do ung thư vú bắt đầu giảm, một xu hướng mới sử dụng hóa trị liệu vẫn đang tiếp tục(36). Chẩn đoán sớm và cắt bỏ khối u cùng với hóa trị liệu toàn thân đã làm giảm đáng kể tỷ lệ biến chứng với điều trị ung thư vú, với các hiệu quả thẩm mỹ tốt. Các tiến bộ này đã hoàn thành nhiệm vụ của cuộc chiến chống ung thư chỉ “để hỗ trợ nghiên cứu. . . giảm tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ biến chứng và tử vong từ ung thư”.
Sự thành công của điều trị hỗ trợ ung thư vú, lần lượt, có một hiệu ứng cho phép việc sử dụng thuốc trong điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật ung thư lớn khác, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng. Như một hệ quả của việc chẩn đoán sớm, phòng ngừa và điều trị hỗ trợ, tỷ lệ tử vong từ ung thư đại trực tràng đã giảm 40% trong thời gian 4 thập kỷ qua(36).
Một thay đổi mô hình trong điều trị ung thư xảy ra trong năm 2006, khi Druker và cộng sự(37) cho thấy hiệu quả của một loại thuốc (imatinib) nhắm và mục tiêu tình trạng bất thường của phân tử duy nhất bị mắc bệnh trong bệnh ung thư bạch cầu dòng tủy mạn tính. Công việc này cung cấp bằng chứng về nguyên lý cho những phương pháp điều trị nhắm mục tiêu những phân tử bất thường cụ thể duy nhất đó là điều duy nhất có thể làm chuyển đổi những bệnh này thành bệnh mãn tính có thể kiểm soát được. Kể từ đó, hóa trị liệu đã trở thành điều trị phân tử đích(targeted therapy), và y văn tràn ngập những công trình tìm kiếm các loại thuốc ức chế phân tử mục tiêu duy nhất, đem lại thành công gần đây trong điều trị một số ung thư rất khó điều trị, chẳng hạn như ung thư hắc tố(melanoma)(38) và ung thư phổi(39).
Cho đến gần đây, điều trị ung thư là một chiếc kiềng ba chân trên một nền tảng phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Trong 25 năm qua, liệu pháp miễn dịch đã được thêm vào như là một thành phần quan trọng của điều trị ung thư.
Trong những năm 1960s, vấn đề miễn địch đã được làm sáng tỏ rằng miễn dịch tế bào chứ không phải là miễn dịch dịch thể đóng một vai trò quan trọng trong miễn dịch tiêu diệt của những bệnh ung thư được thử nghiệm, mặc dù không có khả năng để thao tác nghiên cứu các tế bào bạch cầu T ở bên ngoài cơ thể nên nghiên cứu khả năng miễn dịch của nó đối với khối u cũng bị cản trở. Mô tả yếu tố tăng trưởng tế bào T (sau đó được gọi là interleukin-2) vào năm 1976 là một khám phá có ảnh hưởng mạnh, nó kích thích nghiên cứu rộng rãi các phản ứng miễn dịch tế bào đến những khối ung thư ở người và thực nghiệm(42). Sự thoái lui lâu dài của các khối u hắc tố ác tính và ung thư thận di căn ở người sau khi dùng interleukin-2, được mô tả vào năm 1985, đại diện cho biểu hiện rõ ràng đầu tiên rằng các thao tác miễn dịch có thể có tác dụng làm thoái lui các bệnh ung thư đã di căn xâm lấn(43). Interleukin-2 đã được phê duyệt để điều trị ung thư thận di căn trong năm 1992 và khối u hắc tố ác tính di căn trong năm 1998. Sự phát triển tiếp theo của các tác nhân điều hòa miễn dịch như ipilimumab(44), sự phát triển của liệu pháp tế bào chuyển giao(cell-transfer therapy)(45,46), và sử dụng các tế bào lympho biến đổi gen (genetically engineered lymphocytes) để điều trị ung thư(47) đã cung cấp thêm bằng chứng của liệu pháp miễn dịch dàn xếp sự thoái lui của ung thư. Với việc sử dụng ngày càng tăng của các tác nhân này, nền tảng điều trị ung thư ngồi vững chắc trên bốn chân.
Ghi chú: Tất cả các số được chua vào là những tài liệu tham khảo mà trong bài viết gốc của NEJM đã có dẫn nguồn. Vì quá nhiều nên hơi mất thời gian để điền link. Nên từ phần này tôi không chèn link và thêm ghi chú như phần I.
BS Hồ Hải dịch - Asia Clinic - 13h58' Chúa Nhựt, 03/6/2012
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét